天然产物因其独特的结构多样性与生物活性，是创新药物研发的重要来源，其中生物碱是药理活性最为显著的一类天然产物。然而，植物等天然来源是一个非常复杂的体系，含有的化合物数量成百上千、含量差异大、结构类型多样且存在大量异构体，严重制约其系统性开发。传统纯化技术如硅胶柱层析、逆流色谱等存在效率低、吸附不可逆或微量成分捕获能力不足等缺陷，而常规制备液相色谱虽分离能力提升，但其单一模式难以应对复杂体系中结构类似物的分离。因此，需要发展一种高效、高选择性的生物碱分离制备方法。

研究组成功构建了一种新的多维多模式多柱（3M）制备色谱策略，实现复杂体系中生物碱的高效系统性分离。该策略通过整合反相色谱（不同pH）、混合模式、离子交换等色谱分离模式，不同色谱分离固定相以及流动相组成条件，显著提升正交性（r²< 0.1）和分离能力，克服单一模式色谱的局限性。以北豆根生物碱为研究对象，从13.7kg药材中规模化分离出81种生物碱，包括37个新化合物（含7个全新骨架结构）。方法学验证表明，3M系统通过单一维度分离条件优化、多维正交分离及高载样量制备，能够有效纯化低含量化合物并解决结构类似物的分离。基于分子描述符的系统分析（电荷、疏水性等14项参数）证实其设计合理性与技术优势。该策略可扩展至100kg级药材处理，预测可获得单体445个（>2 mg/单体），为天然产物库的构建及基于生物碱的新药研发提供技术支撑。（文/图 刘典）