代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是由代谢异常所致的肝细胞内脂肪过度沉积引发的脂肪肝慢性疾病，且会进一步发展代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），还可能进展为肝硬化，并显著增加肝癌转化风险，严重危害人类健康。MASH的发病机制复杂，涉及多通路、多靶点，有研究显示，MASH患者体内的ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）往往处于过度激活的状态。ACLY能够将来源于三羧酸循环的柠檬酸催化裂解为脂质合成的原料乙酰辅酶A，被认为是连接三羧酸循环和脂质合成的桥梁，是脂质从头合成的关键酶。抑制ACLY不但可以直接改善肝脏脂质代谢，还能够改善免疫微环境，增强抗炎和抗纤维化作用。因此，ACLY靶向抑制剂在针对MASH的新药研发中受到广泛关注。

天然产物用于治疗药物有着悠久的历史，是新药研发的珍贵宝库。前期工作中，本团队通过高通量筛选发现了多种具有ACLY抑制活性的天然产物，包括黄酮类、咖啡酸类等。在此基础上，中药新药研究组对这些天然骨架进行系统性结构优化，成功将ACLY抑制活性从微摩尔级提升至十纳摩尔级。其中，代表性化合物G1的IC₅₀值达到～20nM水平。热移实验和微量热泳动结果表明G1能显著稳定ACLY蛋白，G1和ACLY蛋白间直接发生相互作用。体内外降脂研究结果表明，G1在细胞模型中能显著降低脂质堆积和TG含量；在高脂饲料造模的MASH模型中，G1能显著降低小鼠体重、肝脏重量、血糖、血脂等指标，显著改善葡萄糖耐受和胰岛素耐受，并能有效改善纤维化情况，且具有较好安全性。进一步的机制研究表明G1能调控脂质代谢相关通路，抑制脂质合成、促进脂质代谢并抑制脂质吸收。新型ACLY抑制剂G1展现出较好的MASH新药开发潜力。本工作已提交专利申请。（文/图  徐星军、王志威）