天然结直肠癌是全球重大公共卫生负担，其发病与死亡率常年位居恶性肿瘤前列。产物是抗肿瘤药物研发的重要来源，其中紫杉醇与喜树碱的临床应用已成为代表性成果。钩吻素甲是源于中药钩吻的一种生物碱，研究显示其具有广泛的生物活性，如抗癌、抗焦虑、抗炎和镇痛作用等。但钩吻素甲活性较低、毒性较大，其药用价值严重受限，对其进行结构优化并用于抗结直肠癌研究具有重要意义。

许多天然产物或药物分子中经常带有中等长度的脂肪链，它对化合物的细胞渗透性和生物利用度起着非常重要的作用。基于改善钩吻素甲理化性质考虑，中药新药研究组发展了多种钩吻素甲衍生化方法，并在不同位点分别引入了短、中、长脂肪链取代基，得到3个系列的钩吻素甲脂化衍生物GA、GB和GC。在多种人肿瘤细胞株上（HT-29、Hela、HepG2、HCT-15），大部分化合物都显示出优于钩吻素甲的抗增殖活性，且其IC₅₀值与脂链长度密切相关，中等长度脂质链增强效果最为显著。例如，带有15烷基的GB5在结肠癌细胞系HT-29上，IC₅₀低至0.48 μM，相较钩吻素甲提高了近千倍，并且相对人正常肠上皮细胞株NCM-460，显示出12.5倍的选择性。细胞荧光实验结果表明脂链修饰显著提高钩吻素甲衍生物的细胞渗透性，并最终定位在溶酶体中。进一步药理实验表明，代表性化合物GA6和GB5能将HT-29细胞周期阻滞在G0/G1期，并显著提高细胞中的ROS水平。过量的ROS不仅能诱导细胞铁死亡，而且能同时激活MAPK/NF-κB/p53信号通路，促进HT-29细胞凋亡。荷瘤裸鼠模型实验结果表明GA6和GB5具有与一线抗癌药5-FU相当的体内抗癌活性，是一种有前景的抗结直肠癌治疗候选药物。该项目相关成果已发表于Bioorganic Chemistry，并申请了发明专利（申请号：2024117322716）。