结直肠癌是全球三大高发癌症之一，危害严重人类健康。在抗癌药物研发中，从天然产物中寻找先导化合物是有效策略。β-石竹烯是一种存在于多种植物精油中的天然化合物，具有抗炎、抗氧化等作用，并在包括结直肠癌在内的多种癌症中显示出抗癌潜力。但其抗癌活性较弱（IC50在百微摩尔级别），中药新药研究组前期通过酸催化和氨基醇发生跨环氢烷氧基化反应，生成一系列石竹烷醇醚衍生物，研究发现具有较好的体内外抗结肠癌活性，相关工作发表在RSC Medicinal Chemistry，并申请了发明专利（申请号：202211738161.1）。在前期工作基础上，团队继续探索了三种含氮亲核试剂（磺酰胺、酰胺及叠氮化物）在酸催化下与β-石竹烯的一步反应，高效合成了结构多样的β-石竹烷型衍生物。其中，叠氮加成产物可作为关键中间体，通过“点击化学”与多种炔烃快速构建三唑衍生物，显著丰富了此类化合物的结构多样性。
体外抗增殖活性筛选发现，相较于β-石竹烯及其天然醇类产物β-石竹烷醇，大多数氨基取代的β-石竹烷衍生物对包括HT-29在内的多种结直肠癌细胞株活性显著增强，而对正常结肠上皮细胞NCM-460的毒性较低。构效关系分析表明，氨基官能团的引入是提升活性的关键因素。其中，化合物NC-19对HT-29细胞的抑制活性最强（IC₅₀= 2.50 ± 0.25 μM），且表现出良好的选择性（选择性指数SI = 8.1）。进一步的机制研究表明，NC-19可诱导HT-29细胞发生凋亡，其特征包括凋亡小体形成、Caspase-3与PARP1蛋白的剪切活化。此外，该化合物能将细胞周期阻滞于G0/G1期，显著提高细胞内活性氧（ROS）水平，并有效抑制癌细胞的迁移能力。
该工作不仅发展了高效构建功能性β-石竹烷衍生物的合成方法学，还通过系统的生物学评价揭示了此类化合物作为新型抗结直肠癌候选药物的潜力，为后续深入研究与开发奠定了基础。本工作发表在RSC Advances，并申请了发明专利（申请号：202511654090.0）。（文/图 徐星军、王志威）
