天然来源黄酮、生物碱、萜类等植物活性分子结构丰富、毒副作用低，是创新药物和中药现代化的核心先导化合物，但绝大多数天然产物作用靶点未知、分子作用机制模糊，直接限制活性分子结构优化、复方药效阐释和成药性评价；而亲和层析、ABPP、DARTS 等传统靶标钩钓技术依赖荧光、生物素等外源标记，易改变天然小分子原生空间构象，无法稳定捕捉天然产物与靶蛋白之间弱可逆相互作用，面对植物提取液复杂基质、低丰度靶蛋白时非特异性吸附严重、假阳性率高，且只能实现终点静态捕获，缺失药靶结合、解离全过程动态微观信息。本室研究团队仿生模拟细胞膜上蛋白质通道的配体识别机制，提出纳流体靶向蛋白质钩钓技术：通过共价接枝修饰将不同骨架的分子固定于固态纳米通道限域界面，构筑仿生分子识别界面；当含多种靶蛋白的裂解液持续流经纳流体限域孔道时，仅能与天然产物特异性结合的靶蛋白结合，改变纳米通道有效孔径、表面电荷与界面水合结构，产生特征的离子电流扰动信号，依据信号差异实现无标记、实时动态的靶蛋白捕捉。研究充分利用不对称纳米通道独特离子整流效应放大微弱靶蛋白结合电信号，大幅提升低丰度靶点检出灵敏度（图1）。

图1 纳流体靶向钩钓蛋白质示意图

基于纳米通道的靶蛋白钩钓技术拓展了纳流体的应用，完善仿生离子电子学与天然药物化学交叉学科理论，所提出的 “纳流控限域垂钓-单分子离子电流示踪-人工智能信号解析” 无标记靶点鉴定策略，解决传统靶点筛选标记干扰、静态检测、弱相互作用难捕获、通量低下等技术痛点，为“老天然产物挖掘新靶点”“中药多成分多靶点协同机制定量解析” 提供新的微观可视化表征工具。该研究有望搭建微型集成纳流控芯片用于药用植物活性单体快速筛选、中药复方药效物质靶点确证、植物源先导化合物早期药效评价，缩短天然创新药物研发周期、降低前期筛选成本。此外，研究团队系统总结了固态纳米通道和纳米孔的发展、纳米制造方法、传感原理。探讨了刺激响应界面功能修饰与离子传输的内在联系并展望了仿生纳流材料在智能传感领域的发展（图2）。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed., 2025, 36, e202506689。（文/图 李秀玲、朱聪聪）。

图2 纳米通道设计概念图