随着生活水平的提高，以非酒精性脂肪肝炎（NASH）为代表的慢性代谢类疾病成为威胁人类健康的隐形杀手。据Evaluate Pharm预测，2025年全球NASH药物的市场规模可达400亿美元，NASH将可能成为最后一个产生传统重磅炸弹的治疗领域。而目前尚无公认有效的药物治疗NASH疾病。成纤维细胞生长因子21（FGF21）与人类许多临床和非临床疾病状态有关，包括代谢综合征、炎症、纤维化相关疾病和运动期间的代谢调控。FGF21被认为是从整体上调节机体的关键分子，是当前NASH治疗药物中最具潜力的蛋白因子。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种可以刺激胰岛素分泌、降低血糖水平的激素，是治疗2型糖尿病及肥胖症最有效的靶点之一，临床试验已初步验证了其具有明显缓解脂肪性肝炎的作用。研发长效稳定的FGF21或多靶点的新蛋白分子应用于代谢疾病治疗中将具有良好的临床应用前景。

基于NASH治疗领域还存在较大尚未满足的临床需求，本课题组成功构建了具有自主知识产权的FGF21基础分子（ZL2021110140554），并研发了优效的双靶点融合蛋白候选药物（ZL2022108361483）。优化并明确融合蛋白分子类型-GEF01，开发了GEF01蛋白高效稳定的发酵和纯化整体工艺，研究了GEF01蛋白的理化特性，系统评价了GEF01蛋白在高脂高胆固醇高果糖诱导的NASH小鼠模型上的药效，验证并明确了该分子的长效性、安全性和质量可控性。GEF01蛋白在NASH小鼠模型上表现了显著的脂肪肝改善效果，具有较好体内外稳定性，小鼠急性和长期毒性试验方面未发现明显不良反应。当前已完成了GEF01蛋白的Pre-IND成药性研究，具备了NASH药物IND开发的条件。并且发现GEF01蛋白在减肥和糖尿病适应症也具有良好的潜力。本项目课题已发表SCI论文1篇（European Journal of Pharmacology 952 (2023) 175811），授权发明专利2项。（文/图 叶贤龙）